熱療知識

腫瘤熱療與臨床應用【連載-4】

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六、熱療與其他療法的綜合應用

1、熱療與手術結合

熱療與手術結合治療惡性腫瘤有著廣闊的領域和重要的治療價值。手術在腫瘤治療中起著非常重要的作用，但腫瘤是一種全身性疾病，不是單純靠手術切除就能解決問題的，在整個腫瘤人群當中能進行手術治療的患者總數不超過30%，但作為綜合治療最重要的手段之一是必不可少的，如果手術能和熱療進行配合將會達到事半功倍的效果：

1.1 術前熱療

1.1.1 術前熱化療

現在很多腫瘤患者都在術前的新輔助化療中受益，如果術前將化療與熱療結合，不但可以提高療效，而且還可以減少化療藥物的用量和毒副作用，對于遠期療效、和生存質量都有著重要的價值。

1.1.2 術前熱灌注

很多腹腔、盆腔內的各系統惡性腫瘤在診斷時已屬較晚期，直接手術切除率低，出現淋巴結轉移或粟粒樣轉移也不易被發現，如果手術前進行腹腔熱灌注化療就會提高手術切除率和根治率，也會減少手術的風險。臨床上經常會碰到開腹或開胸后因腫瘤不能切除而使精心準備的手術變成了“開關術”，這種方式雖然不可避免，但可以利用術前熱灌注來減少發生的概率，也為再次手術創造條件。

1.1.3 術前熱放療

在食管癌、直腸癌治療中，手術前進行熱療加放療后，無論其遠期生存率、切除率還是放療的有效率都能明顯提高。

1.1.4 術前熱、放、化療相結合

在盆腔惡性腫瘤中，手術前采取熱、放、化療相結合治療，可以明顯地改善腫瘤的分期，提高手術切除率，降低晚期腫瘤的局部復發率，延長生存期。

1.2 術后熱療

腹腔熱灌注化療治療腹腔未能切除的及殘余的惡性腫瘤；術后熱化療、熱放療或術后熱、化、放療三結合可以防治腫瘤的復發和轉移。

2、熱療與放療結合

2.1 作用機制

臨床上，熱療經常與放療合用，熱療可以增敏放療，它的作用機制可能有以下幾個方面：

熱療提高腫瘤周邊細胞的氧含量，防止缺氧減弱放療效果，因為放療對有氧的腫瘤細胞敏感；腫瘤中心的乏氧區對熱療敏感而對放療不敏感。

細胞增殖期(S期)對放療抗拒，對熱療敏感；有絲分裂期(M期)對射線敏感，對熱療不敏感，這樣就形成一個互補關系。

熱療抑制放療后腫瘤組織內細胞DNA的修復，而放療可以減少腫瘤細胞的熱耐受性，這樣也形成了一個互補的關系。

熱療與放療結合治療腫瘤的研究已經有幾十年的歷史，臨床應用取得了令人鼓舞的效果，近期最新研究成果如下：

2.2 協同作用

根據可隨訪的臨床試驗資料回顧討論熱療、順鉑、放療三結合治療有著潛在的治療機制。I / II期臨床試驗表明，三結合治療在多種類型和部位的腫瘤治療中是有效和可行的，其毒副作用也是可以耐受的。以這些結果為基礎，III期臨床實驗已經開始進行，目的是觀察三結合治療與標準治療間是否存在著不同的治療結果。在幾個前期臨床研究中已經發現重要的臨床價值，雖然在這些模式的治療中可隨訪的資料較少，但聯合治療的結果是它們之間有協同作用。無論是體內還是體外試驗，在前期臨床研究的結果是支持三結合治療用于癌癥病人的。動物研究表明，三結合治療比單一或雙向治療的結果有明顯改善。在人類不同的腫瘤細胞系列研究中，表明三結合可獲得相互協同作用，這種相互協同作用更可能發生在對順鉑相對敏感的細胞系列之中：

2.3 增敏作用

已經證明熱療能增強很多化療藥物的療效。順鉑是一種常與熱療聯合并被廣泛應用的藥劑，通過與熱療聯合應用可以增強它的療效。在臨床上，順鉑聯合熱療治療多種惡性腫瘤已經獲得了成功，病人對熱療和順鉑聯合應用有良好的耐受性。順鉑聯臺放療治療宮頸癌也獲得了顯著療效。在體外試驗中，已證明順鉑能增加腫瘤細胞對電子射線的敏感性。因此，將熱療、順鉑和放療結合在一起，通過三種模式約相互作用可能會出現更好的療效。

同時，治療的順序是決定互相增敏程度的重要因素。在體外實驗動物模型中證明，最佳的治療順序會產生互相增敏作用。

此外，Hermall等人用順鉑、局部熱療及放療聯合應用在乳腺腺癌、頭頸部鱗癌、非何杰金氏淋巴瘤、軟組織肉瘤、結腸癌及肺癌治療中，其完全緩解率(CR)為53%，未發現有嚴重的并發癥。已經通過隨機的臨床試驗證明，熱療結合放療有很好的治療效果，發生副作用較少，被認為是安全的。

2.4 獲得了最大的細胞毒效應

體外試驗表明，放療前或熱療后應用順鉑可獲得最大的細胞毒效應。在對順鉑耐藥的細胞株中，通過對比發現在放療后同時應用熱療和順鉑則會獲得最大的治療效應；在41℃的熱療下加用順鉑和放療只會增加對順鉑敏感細胞的放射敏感性，無論腫瘤細胞是否對順鉑敏感，在43℃的熱療下放射敏感性都會增加。Raaporst等證實，加熱到40℃結合放療可以發生亞致死量損傷的修復，這種治療的附加效應是無論卵巢的腫瘤細胞克隆是否對順鉑敏感都會被殺滅，加熱時間越來越長已經成為可能，并成為最佳的治療方式。已經證實，通過增加DNA的修復及腫瘤的再氧化過程，熱療可以提高放射治療的效果。增加腫瘤的供氧可以增強放療的敏感性。另外，熱療通過明顯減少腫瘤灌注可以直接誘導細胞死亡。熱療可以增加藥物的攝人、加強DNA及蛋白質損傷的機制，并在增加攝入的基礎上發揮更多的藥理學效應。熱療損傷細胞膜可以增加藥物的攝人。順鉑進入細胞核后與DNA形成加合物導致DNA鏈裂解，從而妨礙DNA的復制。順鉑可以引起DNA的損傷從而阻礙DNA對蛋白質的修復，通過熱療可以加強這個機制。熱療聯合放療還可以減少細胞自由基清除的數量，其結果是順鉑通過自由基的產生可以導致更多的DNA損傷。有一些機制是通過藥理學的變化形成的，其原因可能是熱療增加了順鉑與蛋白質的結合，從而導致以細胞毒活性形式存在的藥物數量增加；另一個原因可能是熱療改變了血流的灌注，使腫瘤接受順鉑的劑量增加。熱療還可以通過抑制DNA的修復過程和腫瘤的再氧合作用來增加放射敏感度。熱療所導致的再氧合是通過增加腫瘤的血流量而實現的，這同時使順鉑到腫瘤細胞的傳遞增加。

2.5 獲得了最大的治療效果

Ressel等人進行的實驗是在放療后立刻進行熱療，聯合順鉑進行治療。他們通過移植讓裸鼠攜帶源自人類頭頸部的鱗狀細胞癌(SCCHN)。這項研究是通過三聯治療來完成的，用順鉑聯合環磷酰胺作為化療方案。熱療選擇兩種模式，一種是使目標組織溫度升高到41℃，另一種是使目標組織溫度升高到41.8℃。溫度選擇因臨床選擇的熱療方式不同而有所異，41℃常用在局部或區域性熱療中，41.8℃常用在全身熱療中。在動物實驗中，用局部熱療的溫度為41.8℃，使含有順鉑的三聯結合治療獲得了最大的治療效果，CR率達到了80%。研究結果表明，三聯結合治療效果比單一的或雙向的治療模式更有優勢。

3、熱療與化療結合

熱療與化療藥物的作用關系可分為協同作用、相加作用和相減作用。臨床上盡量使熱療與藥物的關系符合前兩種，而協同作用更是學者們努力追求的。

高溫可以改變藥物在體內的代謝。高溫時，藥物在體內的代謝環節發生了變化，如環磷酰胺在加熱的情況下使肝、腎組織對它治療活性的滅活作用減弱或停止，結果是使藥物的治療活性加強和治療的持續時間相對延長。

高溫時可以改變腫瘤血管的灌注，也改變代謝藥物的器官血流灌注。由于血液灌注的改變，藥物在體內的分布也發生了改變，結果使藥物的代謝發生改變，對腫瘤的治療作用加強。

高溫可以改變腫瘤細胞膜的通透性。在溫度升高時，腫瘤細胞膜的通透性增強，藥物更容易進入腫瘤細胞內，使濃度增加，從而療效也會加強。

高溫使化療藥物對腫瘤細胞的細胞毒作用加強。很多化療藥物在高溫下，細胞毒作用加強，而在常溫時細胞毒作用明顯減弱，療效也受到限制。

由于腫瘤內部的血管特點和組織學特性，腫瘤內部對熱療敏感，腫瘤外部對化療敏感，故同時應用會使化療效果加強。

熱療可以防止化療藥物的耐藥發生，甚至已經產生耐藥的化療藥物如果加用熱療也使其敏感性顯著增強；高溫還可影響腫瘤細胞的自身修復功能，主要是影響腫瘤細胞的DNA的修復和合成。

3.1 與熱療有協同作用的化療藥物

協同作用的化療藥物有ADM、BLM、BCMU(卡氮芥)、DP、CTX、左旋溶肉瘤素、TSPA(噻嚯哌)、MIT(米托蒽醌)、MMC、ACTD(更生)。近期文獻報道三氧化二砷也與熱療有協同作用。一般說來，在有協同作用的藥物中，先給藥后加熱或給藥的同時加熱才能增加療效。

3.2 與熱療有相加、相減作用的化療藥物

與熱療有相加作用的化療藥物有VCR、VDS、5-Fu、MTX、VP-16、TASOL；與熱療有相減作用的化療藥物有胺苯吖啶、阿糖胞苷。如先加熱則ADM、ACTD(更生)，CPT(喜樹堿)VP-16亦為相減作用，熱化療應避免相減作用的情況發生。